在所有的stat蛋白家族成員中，stat3蛋白具有重要的生物學功能，介導細胞生長、分化、遷移和凋亡等生理功能，其異常啟用與細胞惡性轉化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關，因此得到了最廣泛的關注。訊號傳導及轉錄啟用因子 (signal transducer and activator of transcription， 簡稱stat) 是存在於細胞質中的一種訊號轉錄蛋白。該蛋白家族包括七個亞型，分別是 stat1-4、stat5a、stat5b 和 stat6。在結構上，它們都包含六個結構域：n端區域 (amino-terminal domain)、捲曲螺旋區域 (coiled-coil domain)、dna 結合域 (dna-binding domain)、連線區域 (linker domain)、sh2 結構域 (sh2 domain)、轉錄啟用區域 (carboxy-terminal transactivation domain)。其中 stat 蛋白的活化通過轉錄啟用區域的酪氨酸或者絲氨酸的磷酸化實現。顧名思義，該蛋白在細胞內擔任著雙重的角色：細胞質中的訊號傳導與細胞核中的轉錄啟用。而在所有的 stat 蛋白家族成員中，stat3 蛋白具有重要的生物學功能，介導細胞生長、分化、遷移和凋亡等生理功能，其異常啟用與細胞惡性轉化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關。因此得到了最廣泛的關注，並被各大製藥公司和科研機構廣泛研發。
研究動態
本研究針對 stat3 c端的捲曲螺旋 (coiled-coildomain) 區域採用 allofinder 的策略進行計算機虛擬篩選，最後獲得變構活性小分子 k116。螢光偏振實驗表明該化合物對 stat3 的 ic50 為7.99 μm，表面等離子共振實驗測得化合物對 stat3 的 kd 值為3.22 μm，western blot 實驗表明化合物可以在 mda-mb-468 細胞及 du145 細胞中抑制 stat3 y705 磷酸化且對上游激酶 src 沒有影響。分子對接結果顯示化合物可以與 stat3 蛋白中的 asp171、gln202，met213 產生疏水作用，並且與 asn175 形成氫鍵作用。（圖1）多重氨基酸定點突變實驗表明化合物作用於**的結合位點。（圖2）
（a）化合物 k116 的結構及**的變構位點。
（b）表面等離子共振實驗
（c）螢光偏振實驗
（d）western blot實驗。（**《nucleic acidsresearch》）
細胞增殖抑制實驗表明，化合物 k116 可以抑制 stat3 高表達的腫瘤細胞株 mda-mb-468 及 du145 的增值，其 ic50 分別為 4.46 μm 和 23.85 μm 。此外，還可以濃度依賴性的誘導細胞的凋亡，主要表現為 western blot 實驗中 caspase3 的表達增多和抗凋亡蛋白 bcl-xl 的減少。（圖3）
君有話說：
本研究的關鍵意義在於發現了一種新型的 stat3 變構位點抑制劑 k116，多種實驗證明該化合物作用於 stat3 捲曲螺旋結構域，且具有較好的細胞活性。
[1] huang, m. et al. allofinder: a strategy for allosteric modulator discovery and allosterome analyses. nucleic acids research, 2018, doi: 10.1093/nar/gky374.
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